Река Неглинная упоминается в источниках с 1401 г. как река Неглимна, в Книге Большому чертежу, 1627 — Неглинна, в источнике середины XVII в. — Неглимна, но позже Неглинная или Неглинка. На месте слиянии Неглинки и Москвы-реки возник город. На возвышенном левом берегу Неглинной было легендарное Кучково поле и древнейшее городище. На низменном правом побережье возникло Занеглименье Белого города.

Во время войны со шведами в 1707-1708 гг. были произведены земляные работы по укреплению стен Кремля и Китай-города. В ходе строительства Неглинная была переведена в ров, расположенный приблизительно там, где ныне решетка Александровского сада, а ее русло засыпано землей, после чего там были возведены бастионы, которые были снесены лишь в 1819-1823 гг. Здесь располагались мельницы, кузницы, бани и мастерские. Имелось 4 моста: Воскресенский (его фрагменты обнаружены при археологических раскопках на Манежной площади в 1994 г.), 3-х пролётный Кузнецкий, древнейшие Троицкий и Петровский (обнаружен при переустройстве сцены Малого театра). В 1780-х годах по проекту инженера И. Герарда, на Неглинной была сооружена набережная из дикого камня с железными решетками, ставшая «приятным гульбищем для всех охотников прохаживаться».

В 1820-х годах проезжая магистраль от Малого театра до пересечения ее Кузнецким мостом называлась улицей Малого театра, а дорога, появившаяся над каменным каналом реки Неглинной («Неглинная канава») стала называться Неглинным проездом, появился Неглинный бульвар. Здесь устраивали Масляничные гулянья, катались на русских тройках. С 1872 года по проезду были проложены рельсы для вагонов с конской тягой, а в начале XX века конку заменил трамвай, просуществовавший до 1947 года, уступив место автобусам и троллейбусам. Тогда же появляется односторонняя Неглинная улица (у Александровского сада), которая в 1922 году переименована в Манежную, а Неглинный проезд стал Неглинной улицей. В 1870—1880-х годах в городские дома стали проводить водопровод, и фонтаны над руслом Неглинной были сняты. В конце XIX и начале XX веков водяные протоки верхнего течения Неглинной и Напрудной были заключены в подземные трубы, а пруды засыпаны.